網(wǎng)球運(yùn)動(dòng)調(diào)節(jié)脂代謝的FNDC5/Irisin途徑研究

1.Irisin的生物特性與受體

1.1 Irisin的分泌與功能

PGC-1α是一種多特異性的轉(zhuǎn)錄共激活因子，能夠?qū)趋兰?、棕色脂肪組織和肝臟等組織的生理信號(hào)進(jìn)行多基因調(diào)控，能夠介導(dǎo)機(jī)體能量代謝，控制線粒體發(fā)生和細(xì)胞氧化代謝。FNDC5是一種在大腦和骨骼肌中表達(dá)的糖基化I型膜蛋白，是Irisin的前體。關(guān)于Irisin的比較研究表明，人和小鼠Irisin序列100%相同，而且人體Irisin主要由非規(guī)范的起始密碼子翻譯而來(lái)。在嚙齒類動(dòng)物中Irisin分布廣泛且各個(gè)組織表達(dá)水平也不一樣，其主要存在于骨骼肌、心肌、肝臟等，甚至唾液中也檢測(cè)到Irisin。在人體中，脂肪組織和骨骼肌的肌漿、骨骼肌的神經(jīng)鞘等都能分泌Irisin，且骨骼肌分泌的Irisin含量遠(yuǎn)高于白色脂肪組織。Irisin被認(rèn)為是一種運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的肌激素，運(yùn)動(dòng)和PGC-1α可誘導(dǎo)機(jī)體循環(huán)Irisin含量增加，而在靜坐少動(dòng)和輕微體力活動(dòng)的人群中Irisin含量反而下降。也有學(xué)者認(rèn)為，Irisin可在肌肉和脂肪中起作用，是一種產(chǎn)熱蛋白能促進(jìn)白色脂肪褐色化和激活產(chǎn)熱.

1.2 Irisin的受體

Irisin自被發(fā)現(xiàn)以來(lái)，其受體還尚未鑒定。有研究者證實(shí)Irisin的生理作用是通過(guò)肌細(xì)胞和脂肪組織中的αV整合素介導(dǎo)的，且整合素受體αV家族極大可能是Irisin的受體。他們通過(guò)定量蛋白質(zhì)組學(xué)發(fā)現(xiàn)，mlo-y4骨細(xì)胞中Irisin能有效地結(jié)合整合素β1-α1異質(zhì)二聚體。接著又通過(guò)蛋白-蛋白結(jié)合實(shí)驗(yàn)檢測(cè)Irisin與幾種整合素復(fù)合物的結(jié)合親和力。其發(fā)現(xiàn)，大部分整合素復(fù)合物可以明顯的與Irisin結(jié)合，其中αV/β5整合Irisin的結(jié)合親和力最高，而其他整合素復(fù)合物與Irisin的結(jié)合較弱。此外，研究還表明，極低濃度(10pm)的Irisin處理MLO-Y4骨細(xì)胞會(huì)激活經(jīng)典整合素信號(hào)通路。此外，也發(fā)現(xiàn)當(dāng)αV整合素被化學(xué)抑制時(shí)，信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)骨細(xì)胞和脂肪細(xì)胞中Irisin的功能被阻斷。綜合來(lái)看，通過(guò)這些數(shù)據(jù)表明，作者找到了一種對(duì)Irisin有生理劑量反應(yīng)的受體，它是通過(guò)骨和脂肪組織中的αV/β5整合素發(fā)揮作用。但在人體中Irisin與αV/β5相互作用的特異性尚未完全確定，這可能是由于αV/β5能否與其他配體相互作用，也可能是由于Irisin與其他整合素復(fù)合物是否也有親和力等有關(guān)。雖然αV/β5整合素在某些組織中被證明是Irisin受體，但也有可能是整合素家族內(nèi)外的其他受體。總之，Irisin受體的鑒定將有助于我們了解Irisin在運(yùn)動(dòng)和人體健康中的作用。

3. FNDC5/Irisin與肥胖

以往研究證實(shí)，脂肪細(xì)胞和肌細(xì)胞都可分泌FNDC5/Irisin，且用Irisin處理的脂肪細(xì)胞體積更小，積累的脂肪含量更少。現(xiàn)又有研究表明，F(xiàn)NDC5/Irisin的表達(dá)可通過(guò)調(diào)節(jié)脂肪甘油三酯脂肪酶、脂肪酸結(jié)合蛋白4等蛋白的表達(dá)來(lái)抑制脂質(zhì)合成，促進(jìn)脂質(zhì)分解，維持脂質(zhì)正常代謝。在肥胖小鼠中，F(xiàn)NDC5過(guò)表達(dá)和Irisin注射可降低高脂血癥和高胰島素血癥，而皮下注射Irisin可抑制肝臟膽固醇合成，降低血漿膽固醇水平。然而，在人體研究中，研究結(jié)果卻并不一致，甚至有些呈相反的結(jié)論。大多數(shù)研究認(rèn)為Irisin水平與機(jī)體脂狀況呈正相關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)，循環(huán)Irisin水平與久坐受試者的空腹甘油三酯和代謝綜合征患者的空腹甘油三酯呈正相關(guān)，與韓國(guó)青少年的總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇和甘油三脂呈正相關(guān)，與我國(guó)受試者的TC、LDL-C和空腹脂肪酸呈正相關(guān)，而與心血管疾病患者的高密度脂蛋白膽固醇呈負(fù)相關(guān)。另外，眾多研究顯示，循環(huán)Irisin水平與人體脂肪含量呈負(fù)相關(guān)，而與肌肉質(zhì)量呈正相關(guān)，但也有研究顯示未觀察到Irisin水平與脂質(zhì)參數(shù)的相關(guān)性。機(jī)體體脂對(duì)循環(huán)Irisin水平影響甚大，體脂每加１kg，Irisin水平增加２倍。有研究者對(duì)肥胖患者進(jìn)行不同的運(yùn)動(dòng)干預(yù)發(fā)現(xiàn)，進(jìn)行抗組運(yùn)動(dòng)的患者其循環(huán)Irisin水平明顯增加，且與人體脂肪含量呈負(fù)相關(guān)，與肌肉質(zhì)量呈正相關(guān)。而在其他研究中，健康年輕個(gè)體和輕度高膽固醇血癥男性中，沒(méi)有觀察到Irisin水平與脂質(zhì)參數(shù)的相關(guān)性。

總之，對(duì)于以上研究中出現(xiàn)這些差異的原因尚不清楚，但I(xiàn)risin水平在肥胖中會(huì)增加。這種增加可能只是部分地解釋了較高的脂肪質(zhì)量和可能較高的脂肪組織來(lái)源的Irisin濃度。這可能是增加能量消耗和提高胰島素敏感性的一種平衡機(jī)制，但仍有待闡明。

4. FNDC5/Irisin與白色脂肪褐色化

脂肪組織是機(jī)體脂肪儲(chǔ)存的主要器官，在代謝中起重要作用，身體脂肪過(guò)度積累會(huì)導(dǎo)致肥胖。脂肪可根據(jù)結(jié)構(gòu)和功能分為白色脂肪和棕色脂肪。以往研究表明，運(yùn)動(dòng)可刺激骨骼肌分泌Irisin水平升高。現(xiàn)在也發(fā)現(xiàn)，在嚙齒動(dòng)物中，WAT是分泌Irisin的第二大組織，其中皮下脂肪細(xì)胞和內(nèi)臟脂肪細(xì)胞相比能夠分泌大量FNDC5/Irisin，并且耐力訓(xùn)練后WAT分泌釋放的FNDC5/Irisin水平升高。但是在人體中，WAT分泌的FNDC5含量比骨骼肌少，可能對(duì)人體循環(huán)Irisin水平有較少的影響。

Irisin在不同物種和不同脂肪細(xì)胞類型不同脂肪組織位置表現(xiàn)出的作用不一樣。在肥胖小鼠靜脈注射含有FNDC5的腺病毒或人體腹腔內(nèi)注射Irisin可提高循環(huán)Irisin水平，糖代謝改變，但體重影響不大。用FNDC5處理腹股溝的基質(zhì)血管褐變?cè)黾?，UCP1非常明顯增加。在成熟脂肪細(xì)胞中Irisin誘導(dǎo)UCP1的表達(dá)水平增加，導(dǎo)致WAT褐色化，呈現(xiàn)BAT表型。FNDC5/Irisin處理的脂肪細(xì)胞脂滴增多，線粒體密度增加，能量消耗增加，這些都是米色/棕色化的跡象。在成熟的人體脂肪細(xì)胞中，Irisin可以促進(jìn)UCP1和PR/SET Domain 16 (PRDM16)的含量增加，Irisin對(duì)人體有刺激褐變的作用。Irisin誘導(dǎo)的褐變主要是在人頸部脂肪庫(kù)中觀察到的，而腎臟脂肪組織不受Irisin治療的影響。

5.FNDC5/Irisin與運(yùn)動(dòng)

網(wǎng)球運(yùn)動(dòng)具有很好的鍛煉效果，而且不同年齡的人均可打網(wǎng)球，長(zhǎng)期練習(xí)能提高人的各項(xiàng)身體素質(zhì)，促進(jìn)人的社會(huì)性發(fā)展，是一項(xiàng)很好的運(yùn)動(dòng)。網(wǎng)球運(yùn)動(dòng)被認(rèn)為是影響Irisin分泌的關(guān)鍵因素，且循環(huán)血中Irisin含量的多少與骨骼肌的分泌密切相關(guān)，且不同的運(yùn)動(dòng)時(shí)長(zhǎng)會(huì)影響Irisin的表達(dá)和分泌，無(wú)論是次極量運(yùn)動(dòng)還是自由運(yùn)動(dòng)Irisin水平在肌肉和血清中的變化均與運(yùn)動(dòng)距離密切相關(guān)。但I(xiàn)risin是否在運(yùn)動(dòng)改善機(jī)體代謝中發(fā)揮調(diào)節(jié)作用，目前的研究結(jié)果尚未統(tǒng)一。高脂肪飲食降低了血清鳶尾素水平，而游泳運(yùn)動(dòng)增加了Irisin水平。與我們的發(fā)現(xiàn)一致，最近的一項(xiàng)研究觀察到，經(jīng)過(guò)12周的力量和耐力聯(lián)合訓(xùn)練后，骨骼肌中的FNDC5 mRNA表達(dá)顯著增加，與血糖正常和體重正常的男性受試者相比，超重組的FNDC5 mRNA表達(dá)顯著升高。其他幾項(xiàng)關(guān)于人類的研究表明，網(wǎng)球運(yùn)動(dòng)對(duì)鳶尾素水平的影響與運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度和運(yùn)動(dòng)類型有關(guān)。高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)和抗阻力運(yùn)動(dòng)對(duì)鳶尾素水平的改善優(yōu)于低強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)，而抗阻力運(yùn)動(dòng)對(duì)循環(huán)鳶尾素水平的提高優(yōu)于高強(qiáng)度間歇運(yùn)動(dòng)、連續(xù)中等強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)組。

6.不同年齡段FNDC5/Irisin對(duì)運(yùn)動(dòng)的反應(yīng)

對(duì)青年和老年大鼠進(jìn)行游泳運(yùn)動(dòng)測(cè)試，發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)后兩組大鼠體內(nèi)循環(huán) irisin 水平都有所增加，青年大鼠骨骼肌組織和血清中 irisin 含量更多，脂肪組織降解速度更快。控制肥胖糖尿病患者的高熱量飲食，發(fā)現(xiàn)患者體質(zhì)量降低，骨骼肌 irisin 濃度升高，認(rèn)為患者體質(zhì)量降低、血糖濃度和胰島素血癥減少，與基礎(chǔ)irisin濃度升高密切相關(guān)。老年人的循環(huán)鴦尾素水平顯著低于年輕人，高體力活動(dòng)水平人群顯著低于靜坐少動(dòng)人群，有人發(fā)現(xiàn)在健康的年輕人中，循環(huán)鸞尾素扮演著晝夜節(jié)律，與瘦體重顯著相關(guān)，并且在運(yùn)動(dòng)后顯著增加。

7. Irisin質(zhì)疑與思考

Irisin抗體缺乏特異性也值得關(guān)注。實(shí)驗(yàn)證據(jù)對(duì)鳶尾素的存在存在著矛盾的評(píng)論，但許多敏感的方法，包括ELISA法和定量質(zhì)譜法，已經(jīng)成功地證實(shí)了鳶尾素的身份，并測(cè)量了鳶尾素在人體內(nèi)的循環(huán)水平。有人使用質(zhì)譜法測(cè)定了人血清中檢測(cè)到的fndc5免疫反應(yīng)帶的身份。質(zhì)譜分析發(fā)現(xiàn)了一個(gè)獨(dú)特的肽映射到已知的鳶尾素序列，這驗(yàn)證了免疫印跡識(shí)別的循環(huán)人鳶尾素。后來(lái)，另一項(xiàng)研究使用質(zhì)譜法確定和定量血漿中的人鳶尾素。在這項(xiàng)研究中，以富集重穩(wěn)定同位素的對(duì)照肽為內(nèi)標(biāo)，用質(zhì)譜法在血漿中對(duì)人鳶尾素進(jìn)行了鑒定和定量。與此相一致的是，研究表明寒冷暴露會(huì)增加人體循環(huán)中鳶尾素的水平，這表明運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的鳶尾素可能是從與顫抖相關(guān)的肌肉收縮進(jìn)化而來(lái)的。

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